Apabila [[Perang Dunia Kedua]] meletus, beliau memimpin ''[[Luftflotte 3]]'' (Armada Udara Ke-3) Jerman. Unit ini tidak terbabit semasa kempen Poland, tetapi digunakan dari bulan Mei dan seterusnya di [[Perancis]], memainkan peranan penting sebagai unit sokongan pengebom taktikal. Pada Julai 1940, beliau dilantik sebagai ''[[Fil Marsyal|Generalfeldmarschall]]'' Luftwaffe semasa dalam [[Majlis Fil Marsyal 1940]]. Armada Udara Ke-3, ditempatkan di utara Perancis, memainkan peranan penting dalam [[Pertempuran Britain]], dari Jun 1940 hingga Oktober 1940 dan [[The Blitz]], hingga Mei 1941. Pada September Sperrle terbabit dalam perdebatan hangat dengan komander Luftwaffe yang lain, terutamanya dengan Panglima Tertingginya [[Hermann Goering]], menyokongberhujah penerusanuntuk meneruskan serangan terhadap lapangan terbang British dan [[Tentera Udara Diraja]] bagi memastikan kejayaan pencerobohan Britain. Bagaimanapun, Göring mengarah satu perubahan pada strategi Luftwaffe, menukar serangan keatas bandar-bandar British (yang memiliki kesan tidak sengaja bagi meringankan tekanan Jerman terhadap RAF). Pasukannya terus mengebom Britain sehingga musim gugur tahun 1941.<ref name=w45/>
Beliau kekal bersama unitnya di Perancis bagiuntuk 3 tahun berikutnya, hidup dengan mewah di [[Istana Luxembourg]]. Peranan utamanya dalam perang, bagaimanapun telah berakhir. Beliau menyokong [[Erwin Rommel]] semasa [[Kempen Afrika Utara]] dan akhirnya mengambil alih pemerintahan penuh angkatan tentera udara Jerman di [[Eropah Barat]] pada tahun 1944, sejurus sebelum [[Pertempuran Normandy|pendaratan Bersekutu di Eropah Barat]]. Pasukannya terjejas teruk akibat kekurangan kapal terbang, krew berpengalaman, dan bahan api. Sungguhpun pada awalnya seorang penyokong Nazi, beliau semakin kecewa dengan usaha perang Jerman. Semasa [[Pertempuran Normandy|D-Day]] beliau hanya memiliki 319 buah pesawat yang beroperasi yang tinggal bagi menentangmenghadapi armada pihak Bersekutu dengan kekuatan lebih dari 9,000 kapal terbang. Akibat ketidakupayaan unitnya bagi menghalang pendaratan tentera Bersekutu, beliau disingkirkan dari pemerintahan pada Ogos 1944.<ref name=w46>Williamson (2006), p. 46</ref>
Fil Marsyal Sperrle ditawanditahan oleh pihak Bersekutu dan didakwa dengan jenayah perang dalam [[Perbicaraan Pegawai Tertinggi]] di [[Perbicaraan Nuremberg|Perbicaraan Nuremberg Terkemudian]] tetapi dibebaskan. Selepas perang, beliau hidup secara senyap dan meninggal dunia di [[Munich]] pada tahun 1953.<ref name=w46/>
