Cabaran pertama bagi Selim I sebagai sultan adalah konflik di antara empayarnya dengan empayar Safavid di Parsi. [[Ismail I|Shah Ismail]] yang mempunyai orang [[Kurdish]] dan [[Azeri]] adalah penaung mazhab Syiah Islam di dalam wilayah itu yang bertentangan dengan mazhab Sunnah di dalam kerajaan UthmaniyahUthmaniyyah. Selim telah menghapuskan risiko serangan dari Iran ke Anatolia apabila beliau menyerang kerajaan Mameluk di Mesir. Kemudian Selim telah memimpin tenteranya ke Iran pada tahun 1514 dan membuat kejutan kepada kerajaan Safavid dan Shah Ismail di dalam [[Pertempuran Chaldiran]]. Tentera Uthmaniyah telah berada di dalam bandar empayar Safavid iaitu [[Tabriz]].
Selim I telah menyerang dan memusnahkan Kesultanan MamelukMamluk di dalam [[Pertempuran Marj Dabiq]] dan kemudian di dalam [[Pertempuran Ridanieh]], yang membawa kepada penaklukan [[Syria]], [[Palestin]] dan [[Mesir]]. Beliau juga mengembangkan kuasa kerajaan UthmaniyahUthmaniyyah ke kota suci Makkah dan Madinah. Selain itu beliau telah memakai gelaran ''Hakim ul Haremeyn'' atau ''Pemimpin Dua Tanah Suci Islam, dan beliau juga menerima gelaran ''Khadim ul Haremeyn'' atau '' Penaung Dua Tanah Suci Islam''.
Selepas penaklukan Mesir dan Tanah Suci Islam pada tahun 1517, Selim telah memaksa [[Al-Mutawakkil III]] (1509–17), khalifah terakhir kerajaan Abbasiyah yang bertapak di Kaherah sejak tahun 1261 sebagai pemerintah nominal kepada Kesultanan MamelukMamluk untuk menyerahkan secara rasmi gelaran khalifah, sebuah pedang dan sebuah jubah yang mengandungi nama [[Muhammad]]. Kesemuanya ini telah dipamerkan di dalam [[Istana Topkapi|Muzium Diraja Topkapi]] di Istanbul, Turki.
