Wikipedia

Glukokinase

Glukokinase (EC 2.7.1.2) ialah enzim yang memudahkan pemfosforilan glukosa kepada glukosa-6-fosfat. Glukokinase wujud dalam sel dalam hati dan pankreas manusia serta kebanyakan vertebrata lain. Dalam setiap organ, ini ia memainkan peranan penting dalam pengawalan metabolisme karbohidrat dengan bertindak sebagai pengesan glukosa, mencetuskan anjakan dalam metabolisme atau fungsi sel sebagai tindak balas kepada peningkatan atau penurunan paras glukosa, seperti berlaku selepas makan atau semasa berpuasa. Mutasi gen untuk enzim ini boleh menyebabkan bentuk diabetes atau hipoglikemia yang luar biasa.

GCK
Struktur sedia ada
PDBPencarian ortolog: PDBe RCSB
Pengecam
AliasGCK, FGQTL3, GK, GLK, HHF3, HK4, HKIV, HXKP, LGLK, MODY2, glucokinase
Pengecam-pengecam luaranOMIM: 138079 MGI: 1270854 HomoloGene: 55440 GeneCards: GCK
Ortolog
SpesiesManusiaMencit
Entrez

2645

103988

Ensembl

ENSG00000106633

ENSMUSG00000041798

UniProt

P35557

P52792

RefSeq (mRNA)

NM_033508
NM_000162
NM_033507

NM_010292
NM_001287386

RefSeq (protein)

NP_001274315
NP_034422

Kedudukan (UCSC)tiada datatiada data
Carian PubMed[1][2]
Wikidata
Papar/Sunting data manusiaPapar/Sunting data mencit
Glukokinase
Pengenal pasti
Nombor EC2.7.1.2
Nombor CAS9001-36-9
Pangkalan data
IntEnzLihat IntEnz
BRENDAEntri BRENDA
ExPASyLihat NiceZyme
KEGGEntri KEGG
MetaCycLaluan metabolik
PRIAMProfil
Struktur PDBRCSB PDB
PDBj
PDBe
PDBsum
Ontologi genAmiGO / EGO

Glukokinase (GK) ialah isozim heksokinase, berkaitan secara homolog dengan sekurang-kurangnya tiga heksokinase lain.[3] Semua heksokinase boleh mengantara fosforilasi glukosa kepada glukosa-6-fosfat (G6P), langkah pertama kedua-dua sintesis glikogen serta glikolisis. Walau bagaimanapun, glukokinase dikodkan oleh gen yang berasingan dan sifat kinetiknya yang tersendiri, membolehkannya menjalankan satu set fungsi yang berbeza. Glukokinase mempunyai pertalian lebih rendah bagi glukosa berbanding heksokinase lain, dan aktivitinya disetempatkan kepada beberapa jenis sel, meninggalkan tiga heksokinase yang lain sebagai penyedia glukosa yang lebih penting untuk glikolisis dan sintesis glikogen untuk kebanyakan tisu dan organ. Oleh kerana pertalian yang berkurangan ini, aktiviti glukokinase dalam keadaan fisiologi biasa adalah berbeza dengan ketara mengikut kepekatan glukosa.[4]

Tatanama sunting

Nama alternatif enzim ini ialah: heksokinase IV manusia, heksokinase D dan ATP:D-heksosa 6-fosfotransferase, EC 2.7.1.1 (sebelum ini 2.7.1.2). Nama biasa, glukokinase, diperoleh daripada kekhususan relatifnya terhadap glukosa di bawah keadaan fisiologi.

Sesetengah ahli biokimia berpendapat bahawa nama glukokinase harus ditinggalkan kerana mengelirukan, kerana enzim ini boleh memfosforilkan heksosa lain dalam keadaan yang betul, dan terdapat enzim berkait jauh dalam bakteria dengan kekhususan yang lebih mutlak untuk glukosa yang lebih layak diberi nama itu serta pengelasan EC 2.7. 1.2.[4][5] Namun begitu, glukokinase kekal sebagai nama yang diutamakan dalam konteks perubatan dan fisiologi mamalia.

Satu lagi kinase glukosa mamalia, glukokinase khusus ADP, ditemui pada tahun 2004.[6] Gen adalah berbeza dan serupa dengan organisma primitif. Ia bergantung kepada ADP berbanding ATP (mencadangkan kemungkinan fungsi yang lebih berkesan semasa hipoksia), dan peranan dan kepentingan metabolik masih perlu dijelaskan.

Pemangkinan sunting

Substrat dan produk sunting

Substrat utama kepentingan fisiologi glukokinase ialah glukosa, dan produk yang paling penting ialah glukosa-6-fosfat (G6P). Substrat lain yang diperlukan, yakni sumber fosfat, ialah adenosina trifosfat (ATP), yang ditukar kepada adenosina difosfat (ADP) apabila fosfat dikeluarkan. Tindak balas yang dimangkinkan oleh glukokinase ialah:

 

ATP mengambil bahagian dalam tindak balas dalam bentuk kompleks kepada magnesium (Mg) sebagai kofaktor. Tambahan pula, dalam keadaan tertentu, glukokinase, seperti heksokinase lain, boleh mendorong pemfosforilan heksosa (gula 6 karbon) lain dan molekul yang serupa. Oleh itu, tindak balas glukokinase am lebih tepat digambarkan sebagai:[5]

Heksosa + MgATP2− → heksosa-PO2−
3 + MgADP− + H+

Antara substrat heksosa ialah manosa, fruktosa dan glukosamina, tetapi pertalian glukokinase untuk ini memerlukan kepekatan yang tidak ada dalam sel bagi menerbitkan aktiviti yang ketara.[7]

Kinetik sunting

Dua sifat kinetik penting membezakan glukokinase daripada heksokinase yang lain, membolehkan ia berfungsi dalam peranan khas sebagai penderia glukosa.

  1. Glukokinase mempunyai pertalian yang lebih rendah terhadap glukosa daripada heksokinase yang lain. Glukokinase mengubah konformasi dan/atau fungsi selari dengan peningkatan kepekatan glukosa dalam julat fisiologi penting 4–10 mmol/L (72–180 mg / dL). Ia separuh tepu dalam kepekatan glukosa kira-kira 8 mmol/L (144 mg/dL).[8][9]
  2. Glukokinase tidak dihalang oleh produknya, glukosa-6-fosfat.[8] Ini membolehkan output isyarat berterusan (cth., untuk mencetuskan pelepasan insulin) ketika produknya berjumlah besar.[9]

Kedua-dua ciri ini membolehkannya mengawal selia laluan metabolik "didorong bekalan", yakni kadar tindak balas didorong oleh bekalan glukosa, bukan oleh permintaan terhadap produk akhir.

Satu lagi sifat tersendiri glukokinase ialah kekerjasamaan sederhana dengan glukosa, dengan pekali Hill (nH) kira-kira 1.7.[9] Glukokinase hanya mempunyai satu tapak pengikatan glukosa, dan merupakan satu-satunya enzim kawal atur monomer yang diketahui memaparkan kekerjasamaan substrat. Sifat kerjasama telah dianggap melibatkan "peralihan perlahan" antara dua keadaan enzim yang berbeza dengan kadar aktiviti yang berbeza. Jika keadaan dominan bergantung pada kepekatan glukosa, ia akan menghasilkan kerjasama yang jelas serupa dengan yang diperhatikan.[10]

Oleh kerana kerjasama ini, interaksi kinetik glukokinase dengan glukosa tidak mengikut kinetik Michaelis-Menten klasik. Daripada Km untuk glukosa, adalah lebih tepat untuk menggambarkan tahap separuh tepu S0.5, iaitu kepekatan di mana enzim adalah 50% tepu dan aktif.

S0.5 dan nH mengekstrapolasi terhadap "titik infleksi" lengkung yang menerangkan aktiviti enzim sebagai fungsi kepekatan glukosa pada kira-kira 4 mmol/L.[11] Dengan kata lain, pada kepekatan glukosa kira-kira 72 mg/dL, iaitu berhampiran hujung rendah julat normal, aktiviti glukokinase paling sensitif kepada perubahan kecil dalam kepekatan glukosa.

Hubungan kinetik dengan substrat lain, MgATP, boleh digambarkan oleh kinetik Michaelis-Menten klasik, dengan pertalian pada kira-kira 0.3-0.4 mmol/L, jauh di bawah kepekatan dalam sel biasa iaitu 2.5 mmol/L. Fakta bahawa hampir selalu terdapat lebihan ATP yang tersedia menunjukkan bahawa kepekatan ATP jarang mempengaruhi aktiviti glukokinase.

Aktiviti spesifik maksimum (kcat, juga dikenali sebagai kadar pusing ganti) glukokinase apabila tepu dengan kedua-dua substrat ialah 62/s.[8]

pH optimum glukokinase manusia dikenal pasti baru-baru ini dan sangat tinggi, yakni pH 8.5–8.7.[12]

Mekanisme sunting

Kumpulan sulfhidril beberapa sisteina mengelilingi tapak pengikat glukosa. Semua kecuali Cys230 adalah penting dalam proses pemangkin, membentuk berbilang jambatan disulfida semasa interaksi dengan substrat dan pengawal atur. Sekurang-kurangnya dalam sel beta, nisbah molekul glukokinase aktif kepada tidak aktif sekurang-kurangnya sebahagiannya ditentukan oleh keseimbangan pengoksidaan kumpulan sulfhidril atau pengurangan jambatan disulfida.

Kumpulan sulfhidril ini agak sensitif kepada status pengoksidaan sel, menjadikan glukokinase salah satu komponen yang paling terdedah kepada tekanan oksidatif, terutamanya dalam sel beta.

Struktur sunting

Glukokinase
 
Struktur glukokinase bergantungan ATP Escherichia coli[13]
Pengenal pasti
SimbolGlukokinase
PfamPF02685
Klan PfamCL0108
InterProIPR003836
SCOP1q18
SUPERFAMILY1q18

Glukokinase ialah protein monomer dengan panjang 465 asid amino dan berat molekul kira-kira 50 kD. Terdapat sekurang-kurangnya dua celah, satu untuk tapak aktif yang mengikat glukosa dan MgATP, dan satu lagi bagi pengaktif alosterik yang diduga yang masih belum dikenal pasti.[14][15]

Ini adalah kira-kira separuh saiz heksokinase mamalia lain yang mengekalkan tahap struktur dimer. Domain pengikat ATP sebagai contoh dikongsi dengan heksokinase, glukokinase bakteria dan protein lain, dan struktur biasa ini dipanggil lipatan aktin.

Genetik sunting

Glukokinase manusia dikodkan oleh gen GCK pada kromosom 7. Gen autosom tunggal ini mempunyai 10 ekson.[16][17] Gen glukokinase dalam haiwan lain adalah homolog dengan GCK manusia.[8][18]

Ciri tersendiri gen ialah ia bermula dengan dua kawasan promoter.[19] Ekson pertama dari hujung 5' mengandungi dua kawasan promoter khusus tisu. Transkripsi boleh bermula pada sama ada promoter (bergantung pada tisu) supaya gen yang sama boleh menghasilkan molekul yang sedikit berbeza dalam hati dan dalam tisu lain. Kedua-dua isoform glukokinase hanya berbeza dengan 13-15 asid amino dihujung terminal N molekul, menghasilkan hanya perbezaan minimum dalam struktur. Kedua-dua isobentuk mempunyai ciri kinetik dan fungsi yang sama.[4]

Promoter pertama dari hujung 5', yang disebut sebagai promoter "hulu" atau neuroendokrin, aktif dalam sel pulau kecil pankreas, tisu saraf, dan enterosit (sel usus kecil) untuk menghasilkan "isobentuk neuroendokrin" glukokinase.[19] Promoter kedua, iaitu promoter "hilir" atau hati, aktif dalam hepatosit dan mengarahkan pengeluaran "isobentuk hati."[20] Kedua-dua promoter mempunyai sedikit atau tiada homologi jujukan, dan dipisahkan oleh jujukan 30 kbp yang belum lagi ditunjukkan mengalami sebarang perbezaan fungsi antara isoform.[4] Kedua-dua promoter ini adalah eksklusif secara fungsian, dan dikawal oleh set faktor kawal atur yang berbeza supaya ekspresi glukokinase boleh dikawal secara berasingan dalam jenis tisu yang berbeza.[4] Kedua-dua promoter itu sepadan dengan dua kategori luas fungsi glukokinase: Dalam hati, glukokinase bertindak sebagai pintu masuk "pemprosesan pukal" glukosa yang ada, manakala dalam sel neuroendokrin, ia bertindak sebagai pengesan yang mencetuskan tindak balas sel yang mempengaruhi metabolisme karbohidrat seluruh badan.

Taburan sunting

Glukokinase telah ditemui dalam sel khusus dalam empat jenis tisu mamalia: hati, pankreas, usus kecil dan otak. Semua organ ini memainkan peranan penting dalam bertindak balas terhadap peningkatan atau penurunan paras glukosa darah.

  • Sel-sel utama hati ialah hepatosit, dan GK didapati secara eksklusif dalam sel-sel ini. Semasa pencernaan makanan berkarbohidrat, glukosa darah banyak dan tahap insulin tinggi, dan hepatosit mengeluarkan glukosa daripada darah dan menyimpannya sebagai glikogen. Selepas penghadaman dan penyerapan selesai, hati menghasilkan glukosa daripada kedua-dua substrat bukan glukosa (glukoneogenesis) dan glikogen (glikogenolisis) lalu mengeksportnya ke dalam darah untuk mengekalkan tahap glukosa darah yang mencukupi semasa berpuasa. Oleh kerana aktiviti GK meningkat dengan cepat apabila kepekatan glukosa meningkat, ia berfungsi sebagai suis metabolik pusat untuk mengalihkan metabolisme karbohidrat hepatik antara keadaan makan dan berpuasa. Pemfosforilan glukosa kepada glukosa-6-fosfat oleh GK memudahkan penyimpanan glukosa sebagai glikogen dan dilupuskan oleh glikolisis. Promoter hati yang berasingan membolehkan glukokinase dikawal secara berbeza dalam hepatosit daripada dalam sel neuroendokrin.
  • Sel-sel neuroendokrin pankreas, usus dan otak berkongsi beberapa aspek biasa pengeluaran, peraturan dan fungsi glukokinase.[21] Tisu ini secara kolektif dirujuk sebagai sel "neuroendokrin" dalam konteks ini.
    • Sel beta dan sel alfa pulau pankreas
      • Sel beta melepaskan insulin sebagai tindak balas kepada peningkatan tahap glukosa. Insulin membolehkan banyak jenis sel mengimport dan menggunakan glukosa, dan memberi isyarat kepada hati untuk mensintesis glikogen. Sel alfa menghasilkan lebih sedikit glukagon sebagai tindak balas kepada peningkatan paras glukosa, dan lebih banyak glukagon jika glukosa darah rendah. Glukagon berfungsi sebagai isyarat kepada hati untuk memecahkan glikogen dan membebaskan glukosa ke dalam darah. Glukokinase dalam sel beta berfungsi sebagai sensor glukosa, menguatkan rembesan insulin apabila glukosa darah meningkat.
      • Dalam sel beta pankreas, glukokinase ialah enzim pengawal selia utama. Glukokinase sangat penting dalam pengawalan rembesan insulin, dan telah dikenali sebagai penderia sel beta pankreas. Mutasi dalam pengekodan gen glukokinase boleh menyebabkan kedua-dua hiperglisemia dan hipoglikemia kerana peranan utamanya dalam pengawalan pelepasan insulin.[22]
    • Neuron sensitif glukosa hipotalamus
      • Sebagai tindak balas peningkatan atau penurunan tahap glukosa, sel-sel dalam hipotalamus menjadi terkutub atau dinyahkutub. Antara tindak balas neuroendokrin sistem saraf pusat kepada hipoglisemia ialah pengaktifan tindak balas adrenergik sistem saraf autonomi. Glukokinase mungkin berfungsi sebagai isyarat glukosa di sini juga. Glukokinase juga telah ditemui dalam sel pituitari anterior.
    • Enterosit usus kecil
      • Ini adalah sistem penderia glukokinase yang paling kurang difahami. Nampaknya, tindak balas kepada glukosa yang masuk semasa penghadaman memainkan peranan dalam penguatan inkretin rembesan insulin semasa makan, atau dalam penjanaan isyarat kenyang dari usus ke otak.

Taburan antara spesies sunting

Glukokinase hati wujud secara meluas, tetapi tidak secara sejagat dalam kalangan vertebrat. Struktur gen dan urutan asid amino sangat terpelihara dalam kalangan kebanyakan mamalia (cth., tikus dan glukokinase manusia adalah lebih 80% homolog). Walau bagaimanapun, terdapat beberapa pengecualian luar biasa: Contohnya, ia tidak ditemui dalam kucing dan kelawar, walaupun beberapa reptilia, burung, amfibia dan ikan memilikinya. Sama ada wujud berlaku sama dalam pankreas dan organ lain masih belum ditentukan. Ada pendapat bahawa kehadiran glukokinase dalam hati mencerminkan kemudahan karbohidrat boleh dimasukkan ke dalam diet haiwan.

Fungsi dan kawal atur sunting

Kebanyakan glukokinase dalam mamalia ditemui dalam hati, dan glukokinase menyediakan kira-kira 95% daripada aktiviti heksokinase dalam hepatosit. Pemfosforilan glukosa kepada glukosa-6-fosfat (G6P) oleh glukokinase adalah langkah pertama kedua-dua sintesis glikogen dan glikolisis dalam hati.

Apabila glukosa yang mencukupi tersedia, sintesis glikogen diteruskan di pinggir hepatosit sehingga sel-sel penuh dengan glikogen. Lebihan glukosa kemudiannya semakin ditukar kepada trigliserida untuk dieksport lalu disimpan dalam tisu adipos. Aktiviti glukokinase dalam sitoplasma meningkat dan menurun dengan glukosa yang tersedia.

G6P selaku hasil glukokinase ialah substrat utama sintesis glikogen, dan glukokinase mempunyai kaitan fungsi dan kawala atur yang rapat dengan sintesis glikogen. Apabila aktif secara maksimum, GK dan glikogen sintase nampaknya terletak di kawasan persisian sitoplasma hepatosit yang sama di mana sintesis glikogen berlaku. Bekalan G6P mempengaruhi kadar sintesis glikogen bukan sahaja sebagai substrat utama, tetapi melalui rangsangan langsung glikogen sintase dan perencatan glikogen fosforilase.

Aktiviti glukokinase boleh dikuatkan atau dilemahkan dengan cepat sebagai tindak balas terhadap perubahan dalam bekalan glukosa, biasanya disebabkan oleh pengambilan dan berpuasa. Kawal atur berlaku dalam beberapa tahap dan kelajuan, dan dipengaruhi oleh banyak faktor yang mempengaruhi terutamanya dua mekanisme umum:

  1. Aktiviti glukokinase boleh dikuatkan atau dikurangkan dalam beberapa minit dengan tindakan protein kawal atur glukokinase (GKRP). Tindakan protein ini dipengaruhi oleh molekul kecil seperti glukosa dan fruktosa.
  2. Jumlah glukokinase boleh ditingkatkan dengan sintesis protein baru. Insulin ialah isyarat utama untuk peningkatan transkripsi, beroperasi terutamanya melalui faktor transkripsi yang dipanggil protein pengikat unsur kawal atur sterol-1c (SREBP1c) dalam hati. Ini berlaku dalam masa sejam selepas peningkatan paras insulin, seperti selepas makan karbohidrat.

Transkripsi sunting

Tindakan insulin melalui SREBP1c dianggap sebagai pengaktif langsung yang paling penting dalam transkripsi gen glukokinase dalam hepatosit. SREBP1c ialah transpengaktif zip heliks-gelung-heliks bes (bHLHZ). Kelas transpengaktif ini terikat dalam jujukan "kotak E" gen bagi beberapa enzim kawal atur. Promoter hati dalam ekson pertama gen glukokinase termasuk kotak E sedemikian yang nampaknya merupakan unsur tindak balas insulin utama gen dalam hepatosit. Sebelum ini, difikirkan bahawa SREBP1c mesti hadir bagi transkripsi glukokinase dalam hepatosit. Akan tetapi, baru-baru ini, ada dapatan bahawa transkripsi glukokinase dijalankan secara normal dalam tikus penyingkiran SREBP1c. SREBP1c meningkat sebagai tindak balas kepada diet karbohidrat tinggi, dan dianggap sebagai kesan langsung peningkatan insulin yang kerap. Peningkatan transkripsi boleh dikesan dalam masa kurang sejam selepas hepatosit terdedah kepada peningkatan paras insulin.

Fruktosa-2,6-bisfosfat (F2,6P2) juga merangsang transkripsi GK, nampaknya melalui Akt2 dan bukannya SREBP1c. Tidak diketahui sama ada kesan ini adalah salah satu kesan hiliran pengaktifan reseptor insulin atau bebas daripada tindakan insulin. Tahap F2,6P2 memainkan peranan penguat lain dalam glikolisis dalam hepatosit.

Faktor transaksi lain yang disyaki memainkan peranan dalam peraturan transkripsi sel hati termasuk:

  1. Faktor nukleus hati 4-alfa (HNF4α) ialah reseptor nuklear yatim yang penting dalam transkripsi banyak gen untuk enzim metabolisme karbohidrat dan lipid. Ia mengaktifkan transkripsi GCK.
  2. Faktor rangsangan huluan 1 (USF1) ialah satu lagi transpengaktif zip heliks-gelung-helix bes (bHLHZ).
  3. Faktor nukleus hati 6 (HNF6) ialah pengawal selia transkrip homeodomain bagi "kelas satu potong." HNF6 juga terlibat dalam pengawalseliaan transkripsi enzim glukoneogenesis seperti glukosa-6-fosfatase dan fosfoenolpiruvat karboksikinase.

Hormon dan pemakanan sunting

Insulin setakat ini ialah hormon terpenting yang mempunyai kesan langsung atau tidak langsung pada ekspresi dan aktiviti glukokinase hati. Insulin nampaknya menjejaskan kedua-dua transkripsi dan aktiviti glukokinase melalui pelbagai laluan langsung dan tidak langsung. Semasa peningkatan paras glukosa dalam vena portal meningkatkan aktiviti glukokinase, peningkatan serentak insulin menguatkan kesan ini dengan pencetusan sintesis glukokinase. Transkripsi glukokinase mula meningkat dalam masa sejam selepas paras insulin meningkat. Transkripsi glukokinase menjadi hampir tidak dapat dikesan dalam kebuluran yang berpanjangan, kekurangan karbohidrat teruk, atau diabetes kekurangan insulin yang tidak dirawat.

Mekanisme di mana insulin mencetuskan glukokinase mungkin melibatkan kedua-dua laluan intrasel utama tindakan insulin, lata kinase dikawal atur isyarat ekstrasel (ERK 1/2), dan lata fosfoinositida 3-kinase (PI3-K), dengan lata terakhir mungkin beroperasi melalui transaktivator FOXO1.

Walau bagaimanapun, seperti yang dijangkakan memandangkan kesan antagonisnya ke atas sintesis glikogen, glukagon dan pengutus kedua cAMP intraselnya menyekat transkripsi dan aktiviti glukokinase, walaupun dengan kehadiran insulin.

Hormon lain seperti triiodotironina (T3) dan glukokortikoid memberikan kesan permisif atau rangsangan pada glukokinase dalam keadaan tertentu. Biotin dan asid retinoik meningkatkan transkripsi mRNA GCK serta aktiviti GK. Asid lemak dalam jumlah yang besar menguatkan aktiviti GK dalam hati, manakala asil KoA rantai panjang menghalangnya.

Hati sunting

Glukokinase boleh diaktifkan dan dinyahaktifkan dengan cepat dalam hepatosit oleh protein kawal atur baharu (protein kawal atur glukokinase) yang beroperasi untuk mengekalkan rizab GK yang tidak aktif, dan boleh disediakan dengan cepat sebagai tindak balas kepada peningkatan paras glukosa vena portal.[23]

GKRP bergerak antara nukleus dan sitoplasma hepatosit, dan mungkin dipasang pada sitoskeleton mikrofilamen. Ia membentuk kompleks 1:1 berbalik dengan GK, dan boleh memindahkannya dari sitoplasma ke dalam nukleus. Ia bertindak sebagai perencat kompetitif dengan glukosa supaya aktiviti enzim dikurangkan kepada hampir sifar semasa terikat. Kompleks GK:GKRP diasingkan dalam nukleus manakala tahap glukosa dan fruktosa adalah rendah. Penyerapan nukleus boleh berfungsi untuk melindungi GK daripada degradasi oleh protease sitoplasma. GK boleh dibebaskan dengan cepat daripada GKRP sebagai tindak balas kepada peningkatan paras glukosa. Tidak seperti GK dalam sel beta, GK dalam hepatosit tidak dikaitkan dengan mitokondria.

Fruktosa dalam jumlah kecil (mikromol) (selepas pemfosforilan oleh ketoheksokinase kepada fruktosa-1-fosfat (F1P)) mempercepatkan pembebasan GK daripada GKRP. Kepekaan terhadap kehadiran sejumlah kecil fruktosa ini membolehkan GKRP, GK dan ketoheksokinase bertindak sebagai "sistem penderiaan fruktosa" yang memberi isyarat bahawa hidangan karbohidrat campuran sedang dicerna, dan mempercepatkan penggunaan glukosa. Walau bagaimanapun, fruktosa 6-fosfat (F6P) mempotensikan pengikatan GK oleh GKRP. F6P mengurangkan fosforilasi glukosa oleh GK apabila glikogenolisis atau glukoneogenesis sedang dijalankan. F1P dan F6P kedua-duanya terikat pada tapak yang sama pada GKRP. Diandaikan bahawa mereka menghasilkan 2 konformasi GKRP yang berbeza, satu dapat mengikat GK dan satu lagi tidak.

Pankreas sunting

Walaupun kebanyakan glukokinase dalam badan berada di dalam hati, jumlah yang lebih kecil dalam sel beta dan alfa pankreas, neuron hipotalamus tertentu, dan sel tertentu (enterosit) usus memainkan peranan yang semakin dihargai dalam pengawalan metabolisme karbohidrat. Dalam konteks fungsi glukokinase, jenis sel ini dirujuk bersama sebagai tisu neuroendokrin, dan berkongsi beberapa aspek peraturan dan fungsi glukokinase, terutamanya promoter neuroendokrin biasa. Daripada sel neuroendokrin, sel beta pulau pankreas adalah yang paling dikaji dan paling difahami. Berkemungkinan banyak hubungan kawal selia yang ditemui dalam sel beta juga akan wujud dalam tisu neuroendokrin lain dengan glukokinase.

Hipotalamus sunting

Walaupun semua neuron menggunakan glukosa untuk bahan api, neuron penderia glukosa tertentu mengubah kadar tembakan mereka sebagai tindak balas kepada peningkatan atau penurunan tahap glukosa. Neuron penderia glukosa ini tertumpu terutamanya dalam nukleus ventromedial dan nukleus arkuat hipotalamus yang mengawal banyak aspek homeostasis glukosa (terutamanya tindak balas kepada hipoglisemia), penggunaan bahan api, rasa kenyang dan selera makan, dan penyelenggaraan berat badan. Neuron ini paling sensitif terhadap perubahan glukosa dalam 0.5-3.5 julat glukosa mmol/L.

Kepentingan klinikal sunting

Oleh kerana insulin ialah pengawal atur sintesis glukokinase yang ketara, semua jenis diabetes melitus mengurangkan sintesis dan aktiviti glukokinase dengan pelbagai mekanisme. Aktiviti glukokinase adalah sensitif kepada tekanan oksidatif sel, terutamanya sel beta.

Sekurang-kurangnya 497 mutasi gen glukokinase manusia GCK telah ditemui yang boleh mengubah kecekapan pengikatan glukosa dan pemfosforilan, meningkatkan atau mengurangkan sensitiviti rembesan insulin sel beta sebagai tindak balas kepada glukosa, dan menghasilkan hiperglisemia atau hipoglisemia yang ketara secara klinikal.[24]

Diabetes melitus sunting

Mutasi GCK mengurangkan kecekapan fungsi molekul glukokinase. Heterozigositi alel dengan aktiviti enzim yang berkurangan menghasilkan ambang yang lebih tinggi bagi pelepasan insulin dan hiperglisemia ringan yang berterusan. Keadaan ini dirujuk sebagai diabetes permulaan kematangan muda jenis 2 (MODY2). Gambaran keseluruhan terkini mutasi GCK yang diperhatikan pada pesakit mendakwa 791 mutasi, di mana 489 dianggap menyebabkan diabetes MODY, dan oleh itu, mengurangkan kecekapan fungsi molekul glukokinase.[25]

Homozigositi alel GCK dengan fungsi yang berkurangan boleh menyebabkan kekurangan insulin kongenital yang teruk, mengakibatkan diabetes neonat yang berterusan.

Hipoglisemia hiperinsulinemia sunting

Beberapa mutasi telah didapati untuk meningkatkan rembesan insulin. Heterozigositi pemerolehan mutasi fungsian mengurangkan ambang glukosa yang mencetuskan pelepasan insulin. Ini mewujudkan hipoglisemia dengan corak yang berbeza-beza, termasuk hiperinsulinisme kongenital sementara atau berterusan, atau hipoglisemia puasa atau reaktif yang muncul pada usia yang lebih tua. Gambaran keseluruhan terkini mutasi GCK yang diperhatikan pada pesakit mendakwa 17 mutasi GCK menyebabkan hipoglisemia hiperinsulinemik.[25]

Penyeidikan sunting

Beberapa syarikat farmaseutikal sedang menyelidik molekul yang mengaktifkan glukokinase dengan harapan ia akan menjadi berguna dalam rawatan kedua-dua diabetes jenis 1[26] dan jenis 2.[27][28][29]

Rujukan sunting

  1. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  2. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Hypothesis: structures, evolution, and ancestor of glucose kinases in the hexokinase family". Journal of Bioscience and Bioengineering. 99 (4): 320–30. April 2005. doi:10.1263/jbb.99.320. PMID 16233797.
  4. ^ a b c d e "Molecular physiology of mammalian glucokinase". Cellular and Molecular Life Sciences. 66 (1): 27–42. January 2009. doi:10.1007/s00018-008-8322-9. PMC 2780631. PMID 18726182.
  5. ^ a b Cardenas ML (2004). "Comparative biochemistry of glucokinase". Dalam Matschinsky FM, Magnuson MA (penyunting). Glucokinase And Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics (Frontiers in Diabetes). Basel: S. Karger AG (Switzerland). m/s. 31–41. ISBN 3-8055-7744-3.
  6. ^ "Cloning and biochemical characterization of a novel mouse ADP-dependent glucokinase". Biochemical and Biophysical Research Communications. 315 (3): 652–8. March 2004. doi:10.1016/j.bbrc.2004.01.103. PMID 14975750.
  7. ^ Magnuson MA, Matschinsky FM (2004). "Glucokinase as a glucose sensor: past, present, and future". Dalam Matschinsky FM, Magnuson MA (penyunting). Glucokinase And Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics (Frontiers in Diabetes). Basel: S. Karger AG (Switzerland). m/s. 18–30. ISBN 3-8055-7744-3.
  8. ^ a b c d Bell GI, Cuesta-Munoz A, Matschinsky FM (2002). "Glucokinase". Encyclopedia of Molecular Medicine. Hoboken: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-37494-7.
  9. ^ a b c "Banting Lecture 1995. A lesson in metabolic regulation inspired by the glucokinase glucose sensor paradigm". Diabetes. 45 (2): 223–41. February 1996. doi:10.2337/diabetes.45.2.223. PMID 8549869.
  10. ^ "Glucose-induced conformational changes in glucokinase mediate allosteric regulation: transient kinetic analysis". Biochemistry. 45 (24): 7553–62. June 2006. doi:10.1021/bi060253q. PMID 16768451.
  11. ^ "Pancreatic beta-cell glucokinase: closing the gap between theoretical concepts and experimental realities". Diabetes. 47 (3): 307–15. March 1998. doi:10.2337/diabetes.47.3.307. PMID 9519733.
  12. ^ "Identification of alkaline pH optimum of human glucokinase because of ATP-mediated bias correction in outcomes of enzyme assays". Scientific Reports. 9 (1): 11422. August 2019. Bibcode:2019NatSR...911422S. doi:10.1038/s41598-019-47883-1. PMC 6684659. PMID 31388064.
  13. ^ Lunin VV, Li Y, Schrag JD, Iannuzzi P, Cygler M, Matte A (October 2004). "Crystal structures of Escherichia coli ATP-dependent glucokinase and its complex with glucose". Journal of Bacteriology. 186 (20): 6915–27. doi:10.1128/JB.186.20.6915-6927.2004. PMC 522197. PMID 15466045.
  14. ^ "Structural model of human glucokinase in complex with glucose and ATP: implications for the mutants that cause hypo- and hyperglycemia". Diabetes. 48 (9): 1698–705. September 1999. doi:10.2337/diabetes.48.9.1698. PMID 10480597.
  15. ^ "Structural basis for allosteric regulation of the monomeric allosteric enzyme human glucokinase". Structure. 12 (3): 429–38. March 2004. doi:10.1016/j.str.2004.02.005. PMID 15016359. Beautiful structural pictures illustrating the conformational changes and potential regulatory mechanisms
  16. ^ Matsutani, Akira; Janssen, Rachel; Donis-Keller, Helen; Permutt, M.Alan (February 1992). "A polymorphic (CA)n repeat element maps the human glucokinase gene (GCK) to chromosome 7p". Genomics. 12 (2): 319–325. doi:10.1016/0888-7543(92)90380-B. PMID 1740341.
  17. ^ "Human glucokinase gene: isolation, characterization, and identification of two missense mutations linked to early-onset non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (16): 7698–702. August 1992. Bibcode:1992PNAS...89.7698S. doi:10.1073/pnas.89.16.7698. PMC 49778. PMID 1502186. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  18. ^ Wilson JE (2004). "The hexokinase gene family". Dalam Matschinsky FM, Magnuson MA (penyunting). Glucokinase And Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics (Frontiers in Diabetes). Basel: S. Karger AG (Switzerland). m/s. 18–30. ISBN 3-8055-7744-3.
  19. ^ a b "Differential expression and regulation of the glucokinase gene in liver and islets of Langerhans". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (20): 7838–42. October 1989. Bibcode:1989PNAS...86.7838I. doi:10.1073/pnas.86.20.7838. PMC 298166. PMID 2682629. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  20. ^ "Transcriptional induction of glucokinase gene by insulin in cultured liver cells and its repression by the glucagon-cAMP system". The Journal of Biological Chemistry. 264 (36): 21824–9. December 1989. doi:10.1016/S0021-9258(20)88258-1. PMID 2557341.
  21. ^ "Analysis of upstream glucokinase promoter activity in transgenic mice and identification of glucokinase in rare neuroendocrine cells in the brain and gut". The Journal of Biological Chemistry. 269 (5): 3641–54. February 1994. doi:10.1016/S0021-9258(17)41910-7. PMID 8106409. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  22. ^ "Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia of infancy". Human Mutation. 22 (5): 353–62. November 2003. doi:10.1002/humu.10277. PMID 14517946.
  23. ^ Cárdenas ML (1995). "Glucokinase": Its Regulation and Role in Liver Metabolism (Molecular Biology Intelligence Unit). R G Landes. ISBN 1-57059-207-1. This is the most detailed treatment of liver glucokinase
  24. ^ "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. December 2019. Bibcode:2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
  25. ^ a b "Evidence-based tailoring of bioinformatics approaches to optimize methods that predict the effects of nonsynonymous amino acid substitutions in glucokinase". Scientific Reports. 7 (1): 9499. August 2017. doi:10.1038/s41598-017-09810-0. PMC 5573313. PMID 28842611.
  26. ^ "TTP399 - VTV Therapeutics". VTV Therapeutics Corporate Website. Dicapai pada April 8, 2021.
  27. ^ "Glucokinase activators in diabetes management". Expert Opinion on Investigational Drugs. 17 (2): 145–67. February 2008. doi:10.1517/13543784.17.2.145. PMID 18230050.
  28. ^ "Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy". Nature Reviews. Drug Discovery. 8 (5): 399–416. May 2009. doi:10.1038/nrd2850. PMID 19373249.
  29. ^ "A patent review of glucokinase activators and disruptors of the glucokinase--glucokinase regulatory protein interaction: 2011-2014". Expert Opinion on Therapeutic Patents. 24 (8): 875–91. August 2014. doi:10.1517/13543776.2014.918957. PMID 24821087.

Pautan luar sunting

Diambil daripada "https://ms.wikipedia.org/w/index.php?title=Glukokinase&oldid=6151862"